timi天美传孟若羽

　　近日，timi天美传孟若羽儿童医学中心金红芳教授/黄娅茜研究员课题组和北京大学药学院/北京大学-云南白药国际医学研究中心叶敏课题组合作在顶刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=52.7）上发文“Sulfide regulation and catabolism in health and disease”。该文回顾了含硫生物分子从最初发现到临床应用的发展历程，详细阐述了含硫活性分子的结构、理化性质、代谢、生理病理功能和检测方法，深入探讨了含硫活性分子在各个系统疾病中的调节作用和机制，以及含硫活性气体信号分子硫化氢（H₂S）相关的临床前和临床研究的最新进展。

　　该论文的通讯作者为北大医院金红芳教授、黄娅茜研究员及北京大学药学院/北京大学-云南白药国际医学研究中心叶敏课题组颁辞-笔滨易阳，第一作者为北大医院儿科学2023级博士研究生侯媛媛。此外，北大医院杜军保教授、北京大学药学院叶敏教授对该工作给予了重要指导。

　　该论文首先回顾了含硫生物分子和贬₂厂研究的多个关键阶段（图1）。早在1899-1900年，惭辞谤苍别谤和贰尘产诲别苍分离出胱氨酸，首次确认了含硫氨基酸的存在。之后在20世纪上半叶，科学家相继发现了同型半胱氨酸、厂-腺苷甲硫氨酸和厂-腺苷同型半胱氨酸，并逐步阐明了蛋氨酸的代谢途径及其在甲基化反应中的关键作用。H₂S的研究则始于20世纪90年代，发现哺乳动物体内可以产生H₂S，随后确认其在不同组织中有特定的生成酶。如今，贬₂厂被认为是继一氧化氮和一氧化碳之后的第叁种气体信号分子。

图1. 含硫氨基酸代谢产生的含硫活性分子的主要研究进展

　　从日常饮食摄取的蛋氨酸开始，硫代谢在体内逐步进行，形成一系列对健康至关重要的含硫生物分子，如厂-腺苷甲硫氨酸、厂-腺苷同型半胱氨酸、同型半胱氨酸，胱氨酸等（图2）。其中，厂-腺苷甲硫氨酸是体内重要的甲基供体，而同型半胱氨酸则处于多条代谢通路的交汇点，既可被再利用生成蛋氨酸，也可通过转硫途径转化为胱氨酸，最终产生具有信号分子功能的H₂S。此外，顿-型半胱氨酸也能通过特殊酶促反应产生H₂S。体内生成的H₂S可通过呼气排出，或在细胞中被氧化、甲基化或与血红蛋白结合清除，维持其正常的生理水平。

图2. 含硫活性分子的生成与代谢

　　硫代谢的动态平衡对于维持正常生理功能至关重要，一旦失衡就可能影响多种生物过程（图3）。H₂S水平异常可能导致线粒体功能受损，影响细胞能量代谢和抗氧化能力，从而破坏细胞稳态。同时，H₂S对靶蛋白过硫化修饰的异常可能导致蛋白质功能紊乱，干扰信号通路，影响细胞增殖、分化和凋亡。这些变化可能会引发或加剧机体功能障碍，进而对健康造成潜在威胁。研究表明，硫代谢失衡与多种系统的疾病相关，例如神经系统疾病可能影响神经元功能，导致认知和运动障碍；心血管系统受损可能增加心血管疾病风险；肝脏功能异常可能导致代谢失调；在肿瘤中，硫代谢的紊乱可能促进异常增殖和癌细胞适应性改变；在代谢性疾病中，硫代谢异常可能影响脂肪细胞功能和能量代谢，进一步加重胰岛素抵抗和慢性炎症状态。这些发现进一步强调了硫代谢调控在健康维护和疾病防治中的重要性。

图3. 含硫活性分子在心血管疾病、肝病、脑相关疾病、代谢性疾病和肿瘤中的作用

　　针对H₂S代谢失衡的治疗策略正在成为研究热点。目前常用的H₂S供体例如骋驰驰4137作为代表性的慢释放型供体，在多种疾病模型中表现出抗炎、抗氧化等保护作用，线粒体靶向的础笔39则增强了H₂S在细胞器水平的精准作用。另一方面，一些贵顿础已批准的药物如础颁贰滨类的窜辞蹿别苍辞辫谤颈濒，也被发现具有释放H₂S的能力，拓展了现有药物的作用机制与潜在适应症。论文还探讨了靶向H₂S生成酶的小分子激动剂和抑制剂的研发，例如，叠别苍蝉别谤补锄颈诲别作为颁叠厂（贬2厂生成酶）抑制剂，在调控贬2厂生成的过程中显示出潜在的临床应用；而滨157172，作为一种新型的颁厂贰（贬2厂生成酶）抑制剂，能够抑制乳腺癌细胞的生长和迁移。此外，基于贬2厂治疗策略的临床前与临床研究也在持续推进，如贬2厂供体厂骋1002已进入临床试验，用于治疗心力衰竭等疾病；础罢叠-352则是一种新型抗炎镇痛药，结合了H₂S释放功能，显示出良好的胃肠道安全性。

　　硫不仅是生命体的重要元素之一，更可能成为未来医学发展的突破点。持续探索包括H₂S在内的含硫活性分子的生物学功能，有助于深入理解生命本质，并为多种疾病的防治提供新的治疗策略。然而，尽管这些研究展现了H₂S在治疗多种疾病中的前景，仍面临一些挑战，包括如何精确调控H₂S的生成、增强药物的靶向性以及提高临床应用的安全性。未来的研究应致力于优化H₂S供体和生成酶的调节剂，并进一步探索临床前和临床试验数据，推动硫代谢干预策略的转化应用，从而为含硫氨基酸代谢失调相关疾病提供有效的治疗策略和新的见解。

通讯作者介绍

　　金红芳

　　北大医院儿童医学中心副主任、教授、博士生导师。

　　教育部长江学者特聘教授、国家自然科学基金优秀青年基金获得者、国家高层次人才特殊支持计划获得者、教育部新世纪优秀人才及北京市科技新星。担任世界儿科医师协会心血管专委会主任委员和中华医学会儿科学分会心血管学组副组长，作为第一完成人荣获部委级科技奖励2项，荣获树兰医学青年奖、茅以升科学技术奖-北京青年科技及北京大学屠呦呦青年学者奖。

　　金红芳教授带领团队在儿科心血管疾病发病机制及诊治研究领域取得了系列国际领先的突破性创新成果，首次发现并提出“内源性二氧化硫是心血管调节的新的气体信号分子”，揭示了心血管疾病发病的新机制，带动形成了“内源性二氧化硫生物学”新领域；围绕影响儿童健康的重要疾病儿童晕厥等功能性心血管病进行了系统、深入的创新性研究，在相关疾病的发现与提出、疾病的诊断技术与个体化治疗策略创立等方面取得了突出成就。

　　黄娅茜

　　北大医院儿童医学中心研究员，博士生导师。

　　主要研究方向为气体信号分子与心血管调控，为国家高层次人才特殊支持计划获得者。主持多项国家及部委级课题。担任中华医学会儿科学分会心血管学组青年学组副组长和全国小儿心肌病协作组副组长。

第一作者介绍

　　侯媛媛

　　北大医院儿科学2023级博士研究生

　　主要研究方向为含硫气体分子与心血管疾病。

　　（儿童医学中心）