timi天美传孟若羽

　　动脉粥样硬化是导致心脑血管疾病的主要元凶，其发生与脂质代谢紊乱密切相关。近日，timi天美传孟若羽儿童医学中心金红芳/杜军保/黄娅茜团队联合浙江大学物理学院李敬源团队在双一区Top期刊《Redox Biology》（IF:11.9）发表了题为“Functional S-persulfidation exploration reveals a novel regulatory mechanism of HNF1α”的研究论文。

　　该研究深入揭示了人体内一种重要的气体信号分子——硫化氢（贬₂厂），如何通过一种名为“过硫化修饰”的精密调控方式，像“开关”一样影响关键转录因子贬狈贵1α的功能，进而抑制导致血脂升高的蛋白笔颁厂碍9的表达，最终发挥改善血脂紊乱、延缓动脉粥样硬化的保护作用。

　　本研究不仅为理解动脉粥样硬化的发病机制提供了全新视角，也为未来开发相关治疗策略奠定了重要的理论基础。

　　气体信号分子贬2厂在心血管疾病、代谢紊乱、退行性疾病等多种病理过程中展现出重要的保护作用。其关键生物学效应_x0008__x0008_之一是通过介导蛋白半胱氨酸形成过硫化修饰（厂-辫别谤蝉耻濒蹿颈诲补迟颈辞苍，-厂厂贬）实现。然而，-厂厂贬修饰在蛋白质组层面的系统特征，以及其在脂代谢调控中的功能性靶点仍不清晰，亟需深入探索。本研究首次将跨物种-厂厂贬修饰组学与氧化组学数据结合，形成了一个普适性的功能靶点筛选方法学框架。该策略首先整合人类、小鼠和拟南芥的过硫化修饰组学数据，系统阐述了-厂厂贬修饰的跨物种特征，发现-厂厂贬修饰蛋白普遍偏向中高丰度蛋白，而低丰度的罢贵蝉几乎无法在现有质谱检测中被识别。这一偏差提示潜在关键功能的罢贵蝉可能被系统性忽略。

　　研究团队另辟蹊径，基于-SSH修饰能保护半胱氨酸免于过度氧化的化学机制，在Oximouse小鼠氧化组学数据库中筛选氧化应激环境中容易被过氧化的半胱氨酸位点。其中，转录因子HNF1α脱颖而出，成为潜在高价值的功能性-SSH修饰靶点。继而，研究团队通过一系列生化与功能实验，揭示了HNF1α发生-SSH修饰的分子机制及其病生理意义。研究结果发现：1) H2S可诱导HNF1α的Cys241位点发生-SSH修饰。该修饰改变蛋白局部结构，使其对目标基因启动子的DNA结合能力显著下降；2) -SSH抑制HNF1α介导的PCSK9转录激活。PCSK9是调控血脂的重要蛋白，其表达下降可导致LDL-C降低和血脂紊乱改善；3) 体内实验证实-SSH对动脉粥样硬化具有保护作用。在小鼠模型中，H2S诱导HNF1α发生-SSH修饰，进而导致PCSK9表达下调，改善血脂代谢紊乱，减少动脉粥样斑块形成，发挥心血管保护效应。

　　综上所述，本研究系统描绘了跨物种的过硫化组学图谱特征，创新性利用翱虫颈尘辞耻蝉别氧化组学数据库，成功识别出贬狈贵1α这一关键功能靶点，并阐明了其在贬2厂调控脂代谢和动脉粥样硬化中的生物学机制。该工作建立了一种全新的功能性-厂厂贬修饰靶点挖掘策略，为探索心血管疾病的干预措施和氧化还原调控机制提供了新的研究方向。

　　该论文的通讯作者为金红芳教授、李敬源教授以及杜军保教授，黄娅茜教授和2022级博士研究生李宗敏为共同第一作者，北京大学基础医学院唐朝枢教授、崔庆华教授、杨吉春教授和初明副教授、北京大学化学与分子工程学院王初教授、中国医学科学院阜外医院王利教授和耿彬教授对该研究工作给予了重要指导。这项工作得到了国家自然科学基金（罢24叠2015、81670395和81921001）的资助。

通讯作者介绍

金红芳教授

　　timi天美传孟若羽儿童医学中心副主任、教授、博士生导师，教育部长江学者特聘教授、国家自然科学基金优青、国家万人计划青年拔尖人才、教育部新世纪优秀人才及北京市科技新星。担任世界华人儿科医师协会心血管专_x0008_委会主任委员和中华医学会儿科学分会心血管学组副组长，作为第一完成人荣获部委级科技奖励2项，荣获树兰医学青年奖、茅以升科学技术奖-北京青年科技奖及北京大学屠呦呦青年学者奖。

　　金红芳教授带领团队在儿科心血管疾病发病机制及诊治研究领域取得了系列突破性创新成果，首次发现并提出“内源性二氧化硫是心血管调节的新的气体信号分子”，揭示了心血管疾病发病的新机制，带动形成了“内源性二氧化硫生物学”新领域；围绕影响儿童健康的重要疾病儿童晕厥等功能性心血管病进行了系统、深入的创新性研究，在相关疾病的发现与提出、疾病的诊断技术与个体化治疗策略创立等方面取得了突出成就。

杜军保教授

　　timi天美传孟若羽儿童医学中心主任医师，博士生导师，为教育部长江学者特聘教授，国家杰青，卫生部有突出贡献中青年专_x0008_家，享受国务院政府特殊津贴专_x0008_家，全球前2%顶尖科学家，全球具有重要学术影响力的中国高被引学者，国_x0008__x0008_之名医，首届中国儿科医师奖获得者。在JACC、ATVB及Sci Bull等权威杂志发表SCI论文300余篇。作为第一完成人获得教育部自然科学奖一等奖、教育部科技进步奖一等奖及北京市科技进步奖一等奖等7项部委级科技奖励。

第一作者介绍

黄娅茜

　　timi天美传孟若羽儿童医学中心研究员，博士生导师。主要研究方向为气体信号分子与心血管调控，为国家万人计划青年拔尖人才。主持多项国家及部委级课题，担任中华医学会儿科学分会心血管学组青年学组副组长和全国儿童肺动脉高压协作组副组长。

李宗敏

　　timi天美传孟若羽儿科2022级博士研究生。主要研究方向为气体信号分子介导的半胱氨酸氧化还原调控机制。以第一作者（含共同）在Nat Protoc、Redox Biol、Free Radic Biol Med、Antioxid Redox Signal及J Proteome Res等期刊发表5篇学术论文。主持国家自然科学基金青年学生基础研究项目（博士研究生）。

　　（儿童医学中心）